Urolithin A (UA), doğrudan besinlerde bulunmayan, ancak diyetle alınan polifenollerin bağırsak mikrobiyotası tarafından metabolize edilmesiyle üretilen yeni nesil bir postbiyotik olarak giderek daha fazla dikkat çekiyor. Bu alandaki temel bilim, mikrobiyotanın beslenmenin sağlık üzerindeki etkilerini nasıl aracılık ettiğinin etkileyici bir örneğini sunuyor. Özellikle UA, nar, ceviz, ahududu, çilek ve bazı diğer meyvelerde bolca bulunan ellagitaninler ve ellagik asidin biyotransformasyonuyla ortaya çıkıyor. Ancak, 2016 yılında Nature Communications dergisinde yayımlanan ve İspanya Ulusal Araştırma Konseyi (CSIC) ile Murcia Üniversitesi’nden araştırmacıların yürüttüğü bir çalışmada gösterildiği üzere, yalnızca %12 ila %40 arasındaki bireyler, bu diyet öncüllerini UA’ya dönüştürebilen Gordonibacter urolithinfaciens gibi spesifik bağırsak bakterilerine sahip (Selma ve ark., 2016, Nature Communications, İspanya Ulusal Araştırma Konseyi, Murcia Üniversitesi). Bu durum, UA’nın faydalarını yalnızca beslenme yoluyla elde etmenin çoğu insan için mümkün olmadığını gösteriyor; çünkü çoğu birey doğal olarak UA üreticisi değil veya düşük üretici konumunda, tükettiği gıdalardan bağımsız olarak.

Moleküler düzeyde UA, dibenzo-α-pironlar sınıfına aittir ve laboratuvar ile hayvan modellerinde mitofajiyi, yani hasarlı mitokondrilerin seçici olarak otofajiyle uzaklaştırılmasını aktive ettiği gösterilmiştir. Özellikle, 2016 yılında Nature Medicine dergisinde İsviçre Lozan Federal Politeknik Okulu’ndan (EPFL) bir ekibin yayımladığı çalışmada, UA takviyesinin C. elegans solucanlarında ömrü uzattığı ve mitofajiyi tetikleyip mitokondri sağlığını artırarak kemirgenlerde kas fonksiyonunu iyileştirdiği ortaya konmuştur (Ryu ve ark., 2016, Nature Medicine, EPFL, İsviçre). Bozulmuş mitofaji ve biriken hasarlı mitokondriler, yaşlanmanın ve sarkopeni, nörodejenerasyon ve metabolik sendrom gibi birçok dejeneratif hastalığın temel belirtilerindendir.

UA’yı diğer birçok biyoaktif bileşikten ayıran önemli özelliklerden biri, insan klinik çalışmalarına başarıyla taşınmış olmasıdır. Örneğin, 2022 yılında Cell Reports Medicine dergisinde yayımlanan ve Amazentis ile Lozan Federal Politeknik Okulu’ndan (EPFL) araştırmacıların yürüttüğü ENERGIZE adlı randomize, çift kör kontrollü klinik çalışmada, kas fonksiyonu düşük yaşlı yetişkinlere dört ay boyunca günde 1.000 mg UA (Mitopure®) verilmiştir. Sonuçlar, UA grubunda kas gücünde (%12’ye kadar artış) ve altı dakikalık yürüme testinde (ortalama 33 metre artış) anlamlı iyileşmeler göstermiştir. Bu iyileşmeler yalnızca fonksiyonel kazanımları değil, aynı zamanda plazma asilkarnitin düzeylerinin azalması ve mitokondri biyogenezi ile mitofajiye dair genlerin artışı gibi ölçülebilir hücresel değişimleri de yansıtmaktadır (Singh ve ark., 2022, Cell Reports Medicine, Amazentis ve EPFL, İsviçre).

Bu bulguları destekleyen bir diğer çalışma ise, 2019’da Nature Metabolism dergisinde yayımlanan ve Andreux ile arkadaşlarının (Amazentis ve EPFL, İsviçre) yürüttüğü randomize klinik denemedir. Bu çalışmada, sağlıklı ama hareketsiz yaşlı katılımcılara 28 gün boyunca ya 500 mg ya da 1.000 mg UA verilmiştir. Araştırmacılar, plazma UA konsantrasyonunda doza bağlı artış ve kas biyopsilerinde mitokondriyal gen ekspresyonunda belirgin artış tespit etmiştir. Takviye, hem güvenli hem de iyi tolere edilmiştir (Andreux ve ark., 2019, Nature Metabolism, Amazentis ve EPFL, İsviçre).

2024’te Frontiers in Nutrition dergisinde yayımlanan ve Amazentis ile iş birliği yapan araştırmacıların yürüttüğü bir başka çalışma ise, UA’nın güvenliğini ve farmakokinetiğini daha fazla doğrulamıştır. Bu çalışmada, günlük UA kullanımının plazma düzeylerini koruduğu ve UA’nın plazmada 17–22 saat, konjuge formlarında ise 58 saate kadar yarılanma ömrüne sahip olduğu belirlenmiştir. Bu sayede, günde bir defa kullanımın etkili ve pratik olduğu ortaya konmuştur (Guimaraes ve ark., 2024, Frontiers in Nutrition, Amazentis ve işbirlikçileri).

UA’nın fizyolojik etkileri kasın ötesine de uzanıyor. 2019 yılında Aging Cell dergisinde Fang ve arkadaşlarının Oslo Üniversitesi ve diğer kurumlarla birlikte yaptığı bir çalışmada, Alzheimer modeli farelerde UA takviyesinin bilişsel performansı iyileştirdiği, mitofajiyi artırdığı ve nöroenflamasyon ile tau patolojisi belirteçlerini azalttığı gösterilmiştir (Fang ve ark., 2019, Aging Cell, Oslo Üniversitesi). İnsanlarda nöroprotektif etkilerle ilgili veriler henüz tamamlanmamış olsa da klinik araştırmalar devam etmektedir.

Kardiyometabolik ve anti-inflamatuar etkiler de preklinik ve gelişmekte olan klinik araştırmalarla desteklenmektedir. Daha önce bahsedilen Nature Medicine çalışmasında, Ryu ve arkadaşları UA takviyesinin kemirgenlerde dayanıklılığı artırdığını, visseral yağı azalttığını ve insülin duyarlılığını iyileştirdiğini; bu etkilerin büyük ölçüde mitokondri fonksiyonu ve yağ asidi oksidasyonunu desteklemesiyle ilişkili olduğunu göstermiştir (Ryu ve ark., 2016, Nature Medicine, EPFL, İsviçre). İnsan çalışmalarında ise, UA takviyesi sonrası C-reaktif protein (CRP) gibi inflamasyon belirteçlerinde düşüş gözlenmiş, bu da sistemik anti-inflamatuar etkiler olabileceğini düşündürmektedir.

Diyetle alınan ellagitaninlerin UA’ya dönüşüm kapasitesinin sınırlı olması nedeniyle, doğrudan UA takviyesi almak giderek daha güvenilir bir strateji olarak öne çıkıyor. Klinik çalışmalarda genellikle günde 500–1.000 mg saf UA (Mitopure® gibi) kullanılmıştır. Bileşik, farmasötik saflıkta ve yüksek biyoyararlanımlı şekilde organik sentez yoluyla üretilmektedir (Andreux ve ark., 2019, Nature Metabolism; Guimaraes ve ark., 2024, Frontiers in Nutrition). UA, 2018 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından genel olarak güvenli (GRAS) olarak tanınmıştır ve 2023 yılında Alzheimer İlaç Keşif Vakfı tarafından yapılan kapsamlı bilimsel incelemede ilgili dozlarda toksisite veya olumsuz etki gözlenmemiştir.

İnsan çalışmaları dikkate alındığında pratik bir UA takviye protokolü, günde bir öğünle birlikte 500–1.000 mg UA kullanımıdır. Mitokondri fonksiyonu ve kas performansındaki faydaların görülmesi için en az 4–16 hafta boyunca devam edilmesi tavsiye edilir. UA, egzersiz ve diğer yaşam tarzı müdahaleleri (NAD+ artırıcılar, omega-3 yağ asitleri, yeterli uyku gibi) ile birlikte kullanıldığında etkilerini daha da güçlendirebilir.

Hayvan ve gözlemsel çalışmalar, UA’nın karaciğer, bağışıklık ve hatta anti-kanser açısından daha geniş faydalar sunabileceğini gösterse de bu etkilerin insanlar üzerinde daha fazla klinik çalışma ile doğrulanması gerekmektedir. 2020 yılında Molecular Nutrition & Food Research dergisinde yayımlanan ve İspanya’da gerçekleştirilen PREDIMED-Plus çalışmasında, Akdeniz diyeti uygulayan yetişkinlerde idrardaki yüksek UA seviyelerinin metabolik ve inflamatuar profilde iyileşmeyle ilişkili olduğu bulunmuştur (Garcia-Mantrana ve ark., 2020, Molecular Nutrition & Food Research, PREDIMED-Plus, İspanya).

Andreux (2019), Singh (2022) ve Guimaraes (2024) dahil olmak üzere tüm klinik çalışmalarda UA’nın güvenlik profili tutarlı şekilde olumlu bulunmuş, yan etkiler nadir ve genellikle hafif mide-bağırsak şikayetleriyle sınırlı olmuştur. Karaciğer, böbrek veya kan parametrelerinde anlamlı bir olumsuz etki rapor edilmemiştir. UA, ellagitaninlerin aşağı akış metaboliti olduğu için, nar ürünlerinde görülebilen ilaç-besin etkileşimlerinden de kaçınılmaktadır.

Özetle, Urolithin A, mitokondri yenilenmesi ve kas fonksiyonu için eşsiz faydalar sunan, bilimsel olarak doğrulanmış yeni nesil bir postbiyotiktir. Murcia Üniversitesi, EPFL, Amazentis ve diğer öncü kurumlar tarafından yürütülen araştırmalar, UA’nın hücresel sağlık ve sağlıklı yaşlanma için bir besin takviyesi olarak kullanımına sağlam bir temel sağlamaktadır.

Referanslar

Andreux, P.A., Blanco-Bose, W., Ryu, D., et al. (2019). The mitophagy activator urolithin A is safe and induces a molecular signature of improved mitochondrial and cellular health in humans. Nature Metabolism, 1, 595–603.

Singh, A., Mito, M., Cordes, T., et al. (2022). Daily Urolithin A supplementation improves muscle strength and exercise performance in older adults: a randomized controlled trial. Cell Reports Medicine, 3(7), 100633.

Guimaraes, F.D.S., Singh, A., Wang, X., et al. (2024). Safety, pharmacokinetics, and effects of repeated oral dosing of Urolithin A in healthy humans: a randomized, placebo-controlled study. Frontiers in Nutrition, 11, 1585922.

Ryu, D., Mouchiroud, L., Andreux, P.A., et al. (2016). Urolithin A induces mitophagy and prolongs lifespan in C. elegans and increases muscle function in rodents. Nature Medicine, 22(8), 879–888.

Fang, E.F., Hou, Y., Palikaras, K., et al. (2019). Mitophagy inhibits amyloid-β and tau pathology and reverses cognitive deficits in models of Alzheimer’s disease. Aging Cell, 18(6), e12997.

Selma, M.V., Beltrán, D., García-Villalba, R., et al. (2016). The human gut microbial ecology and metabolism of ellagitannins: implications for health and disease. Molecular Aspects of Medicine, 61, 16-31.

Garcia-Mantrana, I., Selma-Royo, M., González, S., et al. (2020). Urolithin metabotypes can determine the effects of pomegranate consumption on metabolic health in humans. Molecular Nutrition & Food Research, 64(12), 2000173.

Alzheimer’s Drug Discovery Foundation. (2023). Cognitive Vitality, Urolithin A Scientific Summary.